ההשפעות הפיזיולוגיות של אינסולין

ליחצו כאן כדי לצפות בכתבת המקור

ההשפעות הפיזיולוגיות של אינסולין

עימדו בפינת רחוב ושאלו אנשים האם הם יודעים מהו אינסולין, רבים ישיבו “הוא קשור לרמות הסוכר בדם, לא?” אכן, תשובה זו נכונה, אך תשובה כזו דומה לתשובה כמו “מוצארט? האם הוא לא היה סוג של מוזיקאי?”

אינסולין הוא שחקן מפתח בשליטה על חילוף חומרים (מטבוליזם) המתווך, והתמונה הגדולה היא שהוא מארגן את השימוש בדלקים לאחסון או לחמצון. באמצעות פעילויות אלה לאינסולין השפעה עמוקה על המטבוליזם של פחמימות ושומנים, והשפעה משמעותית על המטבוליזם של חלבונים ומינרלים. כתוצאה מכך, להפרעות בסיגנל (איתות) האינסולין יש השפעה הרסנית נרחבת על איברים ורקמות רבות.

קולטן האינסולין ומנגנון הפעילות

בדומה לקולטנים (רצפטורים) של הורמונים חלבוניים נוספים, הקולטן של האינסולין מוטבע בקרום הפלזמה. קולטן האינסולין מורכב משתי תתי יחידות מסוג אלפא ושתי תתי יחידות בטא הקשורות בניהן על ידי קשרים דו- סופלידיים. שרשראות האלפא הן לחלוטין תוך תאיות ומכילות אתר קושר אינסולין, בעוד ששרשראות הבטא המחוברות חודרות את פלזמת הממברנה.

קולטן האינסולין הוא טירוזין קינאז. במילים אחרות, הוא מתפקד כאנזים המעביר קבוצות פוספט מ – ATP לשאריות טירוזין על חלבוני יעד תוך תאיים. קשירותו של אינסולין לתתי יחידות אלפא גורמת לזרחון עצמי (אוטופוספורלציה) של תתי יחידות בטא, ובכך מפעילה את הפעילות הקטליתית של הרצפטור. לאחר מכן, הקולטן המאוקטב גורם לזרחון מספר חלבונים תוך תאיים אשר בתורם משנים את פעילותם, וכך מייצרים תגובה ביולוגית.

מספר חלבונים תוך תאיים זוהו כמצע לזרחון עבור קולטן האינסולין, הנחקר ביותר מבניהם הוא מצע קולטן 1 (nsulin receptor substrate 1) או RS-1. כאשר RS-1 משופעל על ידי זרחון, דברים רבים מתרחשים. בין היתר, RS-1משמש כמרכז עגינה לגיוס והפעלה של אנזימים אחרים המתווכים בסופו של דבר השפעות האינסולין. מבט מפורט יותר על תהליכים אלה מוצג הפרק על הטמרת אותות אינסולין (Insulin Signal Transduction).

אינסולין ומטבוליזם של פחמימות

גלוקוז מפחמימות אותן אנו צורכים בדיאטה שלנו כמו עמילנים או סוכרוז משתחרר בהיזרוליזה במעי הדק, ולאחר מכן נקלט אל הדם. ריכוזים גבוהים של גלוקוז בדם מעוררים שחרור של אינסולין, ואינסולין פועל על תאי הגוף בכדי לעורר ספיגה, ניצול ואחסון של גלוקוז. ההשפעות של אינסולין על חילוף החומרים של הגלוקוז משתנות בהתאם לרקמת היעד. שתי השפעות חשובות הן:

1. אינסולין מאפשר כניסה של גלוקוז לרקמת השריר, השומן ומספר רקמות אחרות. המנגנון היחיד שבאמצעותו תאים יכולים לקלוט גלוקוז הוא על ידי דיפוזיה קלה באמצעות משפחת טרנספורטרים הקרויים hexose transporters. ברקמות רבות – כאשר רקמת השריר היא דוגמא מעולה – ברקמות רבות – שרירים הם דוגמה מעולה – הטרנספורטר העיקרי המשמש לקליטת גלוקוז (הנקרא GLUT4) הופך זמין בממברנת הפלזמה באמצעות פעולת האינסולין.

כאשר ריכוז האינסולין נמוך, הטרנספורטרים של הגלוקוז GLUT4 מוצג בשלפוחיות הציטופלסמה שם הם חסרי תועלת להובלת גלוקוז. קשירת אינסולין לקולטנים בתאים כאלה מובילה במהירות להתמזגות של שלפוחיות אלה עם ממברנת הפלזמה ולהחדרת הטרנספורטרים של הגלוקוז, ובכך מעניקה לתא יכולת לקלוט גלוקוז ביעילות. כאשר רמות האינסולין בדם יורדות וקולטני האינסולין כבר אינם מאויישים, הטרנספורטרים של הגלוקוז ממוחזרים בחזרה לציטופלזמה.

יש לציין כאן כי ישנן רקמות שאינן דורשות אינסולין לצורך ספיגת גלוקוז יעילה: דוגמאות חשובות הן המוח והכבד. הסיבה לכך היא שתאים אלה אינם משתמשים ב- GLUT4 לייבוא גלוקוז, אלא בטרנספורטר אחר שאינו תלוי אינסולין.

2. אינסולין נותן גירוי לכבד לאגור גלוקוז בצורת גליקוגן. חלק גדול של גלוקוז הנספג מהמעי הדק נקלט באופן מיידי על ידי תאי הכבד (הפטוציטים), הממירים אותו לפולימר האחסון גליקוגן.

לאינסולין יש מספר השפעות בכבד המגרות סינתזת גליקוגן. ראשית, הוא מאקטב את אנזים ההקסוקינאז, אשר מזרחן גלוקוז, וכולא אותו בתוך התא. בצירוף מקרים, אינסולין פועל לעכב את פעילות הגלוקוז -6 פוספטאז. אינסולין מפעיל גם מספר אנזימים המעורבים באופן ישיר בסינתזת הגליקוגן, כולל פוספרוקטוקינאז וסינתאז גליקוגן. ההשפעה ברורה: כאשר יש אספקת גלוקוז בשפע, האינסולין “אומר” לכבד לשמור כמה שיותר ממנו לשימוש מאוחר יותר.

3. השפעה ידועה של אינסולין היא להפחית את ריכוז הגלוקוז בדם, מה שושה היגיון לאור המנגנון שתואר לעיל. שיקול חשוב נוסף הוא, שברגע שריכוז הגלוקוז בדם יורד הפרשת האינסולין נפסקת. בהיעדר אינסולין, קבוצה מכובדת של התאים בגוף לא מסוגלים לקלוט גלוקוז, ומתחילים המעבר לשימוש בדלק חלופי, כמו חומצות שומן , לצורכי אנרגיה. נוירונים, לעומת זאת, דורשים אספקה קבועה של גלוקוז, אשר בטווח הקצר מסופקת ממאגרי הגליקוגן.

כאשר רמת האינסולין בדם צונחת סינתזת הגליקוגן בכבד פוחתת ואנזימים האחראים לפירוק הגליקוגן הופכים פעילים. הגירוי לפירוק גליקוגן מגיע לא רק מהעדר אינסולין אלא מנוכחות של הגלוקגון המופרש כאשר רמות הגלוקוז בדם יורדות מתחת לטווח הנורמה.

אינסולין ומטבוליזם של שומנים

המסלולים המטבוליים לנצול שומנים ופחמימות שזורים זה בזה באופן עמוק ובלתי ניתן להפרדה. בהתחשב בהשפעה העמוקה של אינסולין על מטבוליזם של פחמימות, מובן כי לאינסולין השפעה משמעותית על מטבוליזם של חומצות שומן גם כן כולל את הבאים:

1. אינסולין מקדם סינתזה של חומצות שומן בכבד. כפי שעולה מהדיון מעלה, אינסולין מעורר סינתזה של גליקוגן בכבד. עם זאת, כאשר גליקוגן מצטבר לרמות גבוהות ( 5% ממסת הכבד לערך) סינתזה נוספת מדוכאת בחוזקה.

כאשר הכבד רווי בגליקוגן כל גלוקוז נוסף שנספג על ידי תאי הכבד משונע אל מסלולים המובילים לסינתזה של חומצות שומן, המיוצאות מהכבד כליפופרוטאינים. הליפופרוטאינים מתפרקים בזרם הדם ומספקים חומצות שומן חופשיות בהן רקמות נוספות יוכלו להשתמש, כולל תאי שומן המשתמשים בהם ליצירת טריגליצירידים.

2. אינסולין מעכב את פירוק השומן ברקמת השומן על ידי עיכוב הליפאז התוך תאי המפרק טריגליצירידים בהידרוליזה לשחרור חומצות שומן.

אינסולין מאפשר כניסה של גלוקוז אל תאי השומן, בתוך תאים אלו הגלוקוז משמש לסינתזה של גליצרול. הגליצרול יחד עם חומצות השומן המועברות מהכבד משמשים לסינתזה של טריגליצירידים בתוך תאי השומן. על ידי מנגנונים אלה, אינסולין מעורב בהצטברות נוספת של טריגליצרידים בתאי השומן.

אינסולין מאפשר כניסה של גלוקוז אל תאי השומן, בתוך תאים אלו הגלוקוז משמש לסינתזה של גליצרול. הגליצרול יחד עם חומצות השומן המועברות מהכבד משמשים לסינתזה של טריגליצירידים בתוך תאי השומן. על ידי מנגנונים אלה, אינסולין מעורב בהצטברות נוספת של טריגליצרידים בתאי השומן.

מנקודת המבט על הגוף השלם, לאינסולין יש אפקט של חיסכון בשומן. הוא לא רק מניע את רוב תאי הגוף להעדפה של חימצון פחמימות במקום חומצות שומן לצרכי אנרגיה, האינסולין מעורר בעקיפין הצטברות של שומן ברקמת השומן.

השפעות בולטות אחרות של האינסולין

בנוסף להשפעת האינסולין על כניסת הגלוקוז לתאים, הוא גם מגרה קליטה של חומצות אמינו, ותורם שוב להשפעתו האנאבולית הכוללת. כאשר רמות האינסולין נמוכות, כמו במצב של צום, האיזון נדחק לעבר פירוק חלבונים תוך תאיים.

אינסולין מגביר גם את חדירותם של תאים רבים ליוני אשלגן, מגנזיום ופוספט. האפקט על אשלגן הוא משמעותי מבחינה קלינית. האינסולין מפעיל בתאים רבים משאבת נתרן אלשגן המוביל למפל של אשלגן אל תאי הגוף.בנסיבות מסוימות, הזרקת אינסולין יכולה ממש להרוג חולים בגלל יכולתו לדכא את ריכוזי האשלגן בפלזמה.

מחסור באינסולין ומחלות נלוות

סוכרת, ללא ספק המחלה המטבולית האנושית החשובה ביותר, היא מצב של מחסור באינסולין. מצב זה הוא גם גורם משמעותי לתחלואה בקרב כלבים וחתולים. ידועות שתי צורות עיקריות של מחלה זו:

סוכרת מסוג 1 או סוכרת תלוית אינסולין. היא תוצאה של מחסור גלוי באינסולין. הופעתה של מחלה זו היא בדרך כלל בילדות. היא נגרמת בשל הרס תאי בטא בלבלב, ככל הנראה תוצאה של תהליך אוטואימוני לאחד או יותר מהמרכיבים של של אותם תאים. הרבה מההשפעות החריפות של מחלה זו ניתנות לשליטה באמצעות טיפול מחליף אינסולין. שמירה על שליטה הדוקה בריכוזי הגלוקוז בדם על ידי ניטור, טיפול באינסולין וניהול תזונתי, ימזערו את ההשפעות השליליות ארוכות הטווח של הפרעה זו על כלי הדם, העצבים ומערכות איברים אחרות, מה שיאפשר שמירה על חיים בריאים.

סוכרת מסוג 2 או סוכרת שאינה תלוית אינסולין מתחילה כתסמונת של עמידות לאינסולין. כלומר, רקמות המטרה אינן מגיבות כראוי לאינסולין. מחלה זו מתפרצת, בדרך כלל, בבגרות. על אף מאמצי המחקר האדירים, קשה היה להעריך את האופי המדויק של הפגמים המובילים לסוכרת מסוג 2, והפתוגנזה של מצב זה היא, באופן כואב, רבת משתנים. השמנת יתר היא ללא ספק גורם סיכון מרכזי, אך בחלק מהמקרים של השמנת יתר קיצונית, בבני אדם ובעלי חיים, הרגישות לאינסולין היא תקינה. מכיוון שאין, לפחות לא בהתחלה, חוסר יכולת להפריש כמויות נאותות של אינסולין, זריקות אינסולין אינן שימושיות לטיפול. במקום זאת המחלה ניתנת לשליטה באמצעות טיפול תזונתי ותרופות למניעת היפוגליקמיה. עם זאת, מספר ניכר מאלו המתמודדים עם מסוכרת מסוג 2 מגיעים לכדי צורך באינסולין.

היפראינסולינמיה או הפרשת אינסולין עודפת היא לרוב תוצאה של עמידות לאינסולין, הקשורה לסוכרת מסוג 2 או לתסמונת המטבולית. לעתים רחוקות יותר, היפראינסולינמיה נובעת מגידול מפריש אינסולין (אינסולינומה) בלבלב. היפראינסולינמיה הנגרמת מהזרקת אינסולין עודפת, במקרה או בכוונה, הינה מסוכנת ועלולה להיות באופן מפורש מסכנת חיים, מכיוון שרמות הגלוקוז בדם יורדות במהירות והמוח הופך מורעב לאנרגיה (הלם אינסולין).

אל תפספסו את מה שחשוב באמת

הרשמו לניוזלטר

למפגשים, הזמנת הרצאות ושיתופי פעולה, דברו איתי

טלפון – 054-7556657
[email protected]
קליניקה – דרויאנוב, 5 ת”א